Jonathan D. Powells team fra Johns Hopkins University School of Medicine offentliggjorde vigtige forskningsresultater i toptidsskriftet Science. De fandt ud af, at JHU083, en lille molekylær forbindelse, der blokerer glutaminmetabolismen, kan forstyrre tumormetabolismen, lamme tumorens "Warburg-effekt", vende tumormikromiljøets hypoxi, acidose og underernæring og lindre tumormikromiljøets immunsuppressionsevne.
Derudover kan dette lille molekyle omprogrammere T-cellernes metaboliske tilstand, aktivere T-celler direkte (ja, direkte, uden tumorstimulering), få T-celler til at leve længere og fremme dannelsen af T-hukommelsesceller. Med andre ord har JHU083 funktionerne til at ødelægge tumormikromiljøet og aktivere immunsystemet. For at sige det mere tydeligt, kan JHU083 ikke kun bryde tumorresistens over for immunkontrolpunkthæmmere, men også aktivere T-celler til at dræbe kræftceller ved sin egen styrke.
Efter forfatterens mening afslører denne undersøgelse en enorm forskel i metabolisk plasticitet mellem kræftceller og T-celler.
Forfatteren gav også denne behandling et udenlandsk navn "metabolic checkpoint"-hæmmer.
Så hvordan blev denne metaboliske checkpoint-hæmmer født? Hvad er anti-cancer-effekten? Hvad er den magiske mekanisme bag det?
Hvis tumor er en ond borg, så er mikromiljø dens voldgrav.
Tumormikromiljøet med lav ilt, surhed og mangel på næringsstoffer er et frit og uindskrænket sted for tumorer, men et goldt sted for immunceller.
Immunterapi er ineffektiv for mange patienter, og tumormikromiljø er "uundværligt".
Dannelsen af tumormikromiljø afhænger af tumorens særlige metaboliske tilstand, som også er kendt som "Warburg-effekt".
For at opsummere i én sætning, det vil sige: tumorens særlige metaboliske tilstand har formet tumormikromiljøet, som kan fremme tumorvækst og hæmme immunsystemet.
At sigte mod tumormetabolisme er en vigtig måde at eliminere tumor på.
Denne metode burde være blevet tænkt på af videnskabsmænd ikke længe efter, at Warburg opdagede unormal tumormetabolisme.
Forskere har bemærket, at fordi glucose metaboliseres til mælkesyre ved glykolyse i tumorer, kan glutamin fremme cirkulationen af tricarboxylsyre og generere metaboliske mellemprodukter, som kan bruges til at syntetisere lipider, protein, nukleinsyrer og andre stoffer, der er essentielle for cellevækst og spredning.
Derfor spekulerer mange forskere i, at blokering af glutaminmetabolisme kan hæmme væksten af tumorer og endda lindre undertrykkelsen af tumorer på immunsystemet. Det første, som alle tænker på, er at få glutaminasen, men effekten er desværre ikke særlig god. Fordi tumorer, der har udviklet sig, altid vil omgå dette mål, er det let at være resistent.
Den eneste måde er fuldstændigt at blokere glutaminmetabolismen, det vil sige samtidig at hæmme en række enzymer relateret til glutaminmetabolismen. DON(6-Diazo-5-oxo-L-norleucin) er en sådan forbindelse.
Desværre, selvom DON viser en ekstraordinær antitumoreffekt, er dens toksicitet uudholdelig. Tumorens metaboliske tilstand er trods alt den samme som normale cellers mange steder.
For at undgå DONs systemiske toksicitet foretog Powell-teamet nogle ændringer til DON og forvandlede det til et "prodrug". Dette "prodrug" skal ind i tumormikromiljøet og behandles af specielle enzymer, før det kan ændres tilbage til DON, hvilket kan reducere toksiciteten af glutamin metaboliske pathway-hæmmere.
Således blev JHU083 født.
Teoretisk set er der ikke noget galt med dette design. Hvad er den anticancer-effekt af JHU083? Er der virkelig ingen bivirkninger?
Powells team foretog dybdegående forskning i fire kræftcellelinjer: tyktarmskræft MC38, lymfom EL-4, tyktarmskræft CT26 og melanom B16. Efter inokulering af fire slags kræftceller i mus har injektion af JHU083 en god anti-cancer effekt, og overlevelsesraten for alle typer mus er væsentligt forbedret. Og den anti-cancer-effekt er meget varig (husk venligst lydløst).
Gennem metabolisk analyse fandt forskerne, at JHU083, en glutamin metabolisk hæmmer, hæmmede glukosemetabolismen gennem tricarboxylsyrecyklus og glykolyse.
Ikke alene er det normale stofskifte kaotisk, men den tumorafhængige "Warburg-effekt" er også lammet.
Efterfølgende steg indholdet af glutamin og glukose i tumoren markant, og hypoksitilstanden i tumoren forbedredes også væsentligt. JHU083 afskærede ikke kun tumorenergien, men transformerede også tumormikromiljøet og forvandlede det "ufrugtbare" land til et "rigt" land.
Siden JHU083 har forbedret tumormikromiljøet, er den første applikation, som forskere tænker på naturligt: kombineret immunterapi! !
Ud fra ovenstående resultater kan JHU083 helt sikkert forbedre effekten af immunterapi, og måske kan den også lindre lægemiddelresistensen af tumorer over for immunterapi.
Forskerne tøvede ikke med at vælge MC38, som var resistent over for PD-1-hæmmer.
Administrationsmåden fik dog på dette tidspunkt forskerne til at tøve. Skal det administreres sammen, eller skal JHU083 bruges først og derefter PD-1-hæmmer? Når alt kommer til alt, er T-cellernes metaboliske proces også forbundet med kræftceller. Måske blev de T-celler, som PD-1-hæmmeren endelig reddede, fuldstændigt dræbt af JHU083 igen.
Så de prøvede begge administrationsmetoder. Gæt hvad resultatet er.
Overraskede forskerne.
Under alle omstændigheder var det uventet, at JHU083 og PD-1-hæmmer havde den bedste effekt, når de blev administreret på samme tid. Når JHU083 og PD-1-hæmmer blev brugt sammen, var den fuldstændige remissionsrate for mus inokuleret med MC38 tæt på 100 %.
Dette resultat gør, at forskerne har en uventet opdagelse, selvom glutaminmetabolisme vil fremme spredningen af lymfocytter og øge lymfocytternes aktivitet; Men nu ser det ud til, at hæmning af glutaminmetabolisme ikke kun vil have en negativ effekt på immunceller, men også forbedre immuncellernes funktion. Kombineret med JHU083 enkelt lægemiddelbehandling fundet tidligere, vil mus få varig antitumoreffekt.
Alle disse indikerer, at JHU083 stadig kan være et immunterapilægemiddel.
Forskerne bekræftede hurtigt dette hos mus. Desuden er antitumoraktiviteten af JHU083 fuldstændig afhængig af CD8+ T-celler. Med andre ord forbedrer JHU083 immunsystemets anti-cancer-evne kun ved at påvirke metabolismen af tumorer og T-celler.
Så hvilke ændringer lavede JHU083 på CD8+ T-celler?
For det første bekræftede Powells team, at infiltrationen af CD8+ T-celler i tumoren steg efter JHU083-behandling, hvilket skulle være resultatet af forbedringen af tumormikromiljøet. Desuden er der blandt disse tumorinfiltrerende T-celler mere antigenspecifikke.
Derefter isolerede de CD8+-tumorinfiltrerende T-celler fra mus behandlet med JHU083 og mus, der ikke var behandlet med JHU083. Så lavede jeg RNA-sekventering. Det blev fundet, at der var signifikante forskelle i ekspressionen af 4313 gener mellem dem.
Efter omhyggelig analyse er det let at finde ud af, at transkriptomet af CD8+-tumorinfiltrerende T-celler i mus behandlet med JHU083 viser karakteristika for øget spredning, øget anticanceraktivitet og ikke-udmattelse. Derudover er andelen af dobbelt-positive T-celler i PD-1 og LAG-3 immunkontrolpunkter lav, IFN er øget, og anti-cancer stoffer som granzyme B og IL-2 er øget. Derudover observerede forskerne også, at ekspressionen af gener relateret til langlivede hukommelses-T-celler steg, mens ekspressionen af gener relateret til apoptose faldt betydeligt.
Til forskernes overraskelse kan JHU083 aktivere T-celler til at producere de fleste af ovenstående reaktioner selv i fravær af tumorceller. Det afhænger ikke af stimuleringen af tumorceller. Det er fuldstændig uafhængigt.
Ovenstående forskningsresultater er faktisk meget spændende. Vi har trods alt fundet et lægemiddel, der kan ødelægge tumormikromiljøet og forstærke T-cellernes anti-kræfteffekt.
Men når man ser ovenstående forskningsresultater, er der et større spørgsmål i forskernes hoveder.
Den måde JHU083 spiller sin rolle på er at påvirke stofskiftet, så hvorfor er dens indflydelse på kræftceller og T-celler så forskellig?
For at løse dette problem lavede forskerne super komplicerede eksperimenter. Jeg er bange for, at jeg har brug for 2000 ord for at forklare den eksperimentelle proces klart, så jeg vil udelade forskningsprocessen her og bare sige konklusionen.
Konklusionen er, at for kræftceller er afhængigheden mellem glykolyse, oxidativ fosforylering og glutaminmetabolisme alvorligt mangelfuld i plasticitet. Så længe det er rodet, vil det være helt færdigt. Er det ikke lidt ligesom en gangster? Hvis ét sted er kaotisk, vil det være fuldstændig kaotisk.
T-celler er forskellige, og deres metaboliske plasticitet er meget stærk. Efter at glutaminmetabolismen er blokeret, vil adaptiv metabolisk omprogrammering ske øjeblikkeligt, hvilket forbedrer overlevelse, spredning og anti-cancer færdigheder.
Lad mig endelig opsummere.
Denne gang opdagede Powell-teamet et lægemiddel med lille molekyle, der ikke kun kan ændre tumormikromiljøet, men også direkte forbedre immuncellernes anti-cancer-effekt. Vi kan sige, at det er en immunterapi, og det har evnen til at transformere tumormikromiljøet.