7,8-dihydroxyflavon, forkortet 7,8-DHF, også kendt som tropoflavin, er en naturlig flavon, der findes i planter som Tridax procumbens, BDNF mimetisk forbindelse 7,8-dihydroxyflavon (7,8-dhf) er en effektiv TrkB-agonist med et lille molekyle med en signifikant terapeutisk virkning på Alzheimers sygdom (AD). Imidlertid havde 7,8-dhf kun moderat oral biotilgængelighed og moderat farmakokinetik (PK) kurve. For at lindre disse prækliniske forhindringer brugte vi prodrug-strategier til at forbedre den orale biotilgængelighed og hjerneeksponering af 7,8-dhf og fandt ud af, at det bedste prodrug R13 har gode egenskaber og vender kognitive defekter i AD-musemodellen på en dosisafhængig måde.
Hvad er 7,8-dihydroxyflavon?
7,8-dihydroxyflavon (7,8-dhf) er en flavon, der findes i planter. Det blev opdaget, når man ledte efter molekyler, der efterligner funktionen af hjerneafledte neurotrofiske faktorer (BDNF).
BDNF fremmer væksten af neuroner og synapser (synaptogenese), hvilket er meget vigtigt for normal hjernefunktion. En lille mængde BDNF blev observeret i depression, Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom og skizofreni.
Dyreforsøg har vist, at 7,8-DHF kan bidrage til hjernereparation, langtidshukommelse, depression og neurodegenerative sygdomme. Imidlertid er menneskelig forskning endnu ikke begyndt.
Hvad er virkningsmekanismen for 7,8-dhf?
7,8-dhf simulerer rollen som hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF) i hjerneceller ved at aktivere den tropomyosinassocierede kinase B (TrkB) receptor (et typisk mål for BDNF).
BDNF's terapeutiske potentiale er begrænset på grund af dets korte halveringstid (mindre end 10 minutter) og dets manglende evne til at krydse blod-hjerne-barrieren på grund af dets store volumen. I modsætning til BDNF kan 7,8-dhf trænge ind i blod-hjerne-barrieren og komme ind i centralnervesystemet (CNS).
7,8-dhf øgede også Nrf2-produktionen. Nrf2 øger antioxidantenzymer såsom hæm oxygenase-1 (HO-1) og DNA-reparationsenzymer (8-oxguanin DNA glycosylase-1 - OGG1)
7,8-dhf redder celler fra skader og død forårsaget af oxidativ stress. Celler behøver ikke at have beskyttede TrkB-receptorer.
I dette tilfælde har 7,8-dhf fjernelse af reaktive iltarter (ROS). Nrf2 steg. Dette øger produktionen af flere antioxidantenzymer. Forøg niveauerne af glutathion (GSH), glutathionperoxidase (GPX) og superoxiddistmutase (SOD).
Diskussion om forskningsresultaterne af 7,8-dhf
I denne rapport viser vi, at 7,8-dhf kan trænge ind i BBB, og dets vigtigste metabolitter i plasma er o-monomethylerede og o-glucuronidmetabolitter. 7,8-dhf og en monomethyleret metabolit (7-hydroxy-8-methoxyflavon) blev også påvist i hjernen. Interessant nok reducerede blokering af COMT med to forskellige hæmmere TrkB spike-aktiveringen af 7,8-dhf eller blyforbindelse 4 '- DMA-7,8-dhf i musehjernen, hvilket tyder på, at methylerede metabolitter bidrager til aktiveringen af TrkB-receptorer under oral administration af 7,8-dhf. Interessant nok aktiverer α- Den methylerede metabolit h428 TrkB-receptorer i primære neuroner og musehjerne efter oral administration, hvilket understreger observationen af, at methylerede metabolitter udløser TrkB-receptoraktivering. Som forventet reducerede 3 ugers kronisk behandling med methyleret metabolit h428 eller dets syntetiske derivater signifikant immobilitet i to typer antidepressiv adfærdstest ledsaget af signifikant TrkB-fosforylering og påviselig neurogenese i hippocampus. Disse observationer understøtter det synspunkt, at aktive methylerede metabolitter inducerer kronisk TrkB-aktivering og signifikant neurogenese, hvilket resulterer i stærke antidepressive virkninger.
Da oral administration af 7,8-dhf eller dets syntetiske derivat 4 '- DMA-7,8-dhf kan forårsage TrkB-aktivering efter 1-2 timer, og den stimulerende virkning kan bevises selv efter 4 timer i musehjernen, studerede vi dens farmakokinetiske egenskaber in vivo. Topværdien på 7,8 dhf i plasma nåede 70 ng/ml efter 10 minutter, men faldt langsomt til 24 ng/ml efter 4 timer, og selv 5 ng/ml 7,8-dhf blev påvist efter 8 timer, hvilket indikerer, at den er tilgængelig for oral biotilgængelighed. Selvom dets biotilgængelighed er meget lav, er dets metaboliske hastighed meget langsommere, når koncentrationen er lav. På den anden side var koncentrationerne af begge methylerede metabolitter relativt lave sammenlignet med moder 7,8-dhf, hvilket tyder på, at glucuronidering snarere end methylering kan være den vigtigste metabolit. Interessant nok er halveringstiden for 8-methoxymetabolit i plasma 148 minutter, mens den for 7-methoxymetabolitten er 92 minutter, hvilket indikerer, at 8-methoxy-7-hydroxyflavon er mere metabolisk stabil end 8-hydroxy-7-methoxyflavon. H428)。 I hjerneprøver toppede 7,8-dhf også ved ca. 52 ng / g på 10 minutter og faldt til 18 ng / g på 30 minutter, hvorefter det forblev relativt stabilt indtil 240 minutter (7 ng / g). Overraskende nok var 7-methoxymetabolitten (h428) under kvantificeringsgrænsen i hjernen, mens 8-methoxymetabolitten blev observeret 3 minutter efter oral administration, selv efter 240 minutter (fig. 2). 1 )。 Det er tænkeligt, at hvis den methylerede metabolit fremmer TrkB-aktivering in vivo gennem 7,8-dhf, kan den hovedsageligt komme fra metabolitten af 8-methoxy-7-hydroxyflavon. Ikke desto mindre er koncentrationen af moderforbindelsen i hjernen ca. 30 gange højere end for den methylerede metabolit, hvilket tyder på, at det vigtigste bidrag til at udløse TrkB-aktivering kommer fra moderforbindelsen. Det skal bemærkes, at TrkB-aktivering i musehjernen var signifikant 4 timer eller mere efter oral administration af 7,8-dhf], hvilket tyder på, at TrkB-aktivering hovedsageligt kan udløses af 7,8-dhf selv på et senere tidspunkt. På tidlige tidspunkter, såsom 1-2 timer, kan den methylerede metabolit 8-methoxy-7-hydroxyflavon også bidrage til TrkB-aktivering i hjernen, hvilket understøttes af COMT-hæmmerdata, og de viser delvis blokering af agonistiske virkninger i musehjernen gennem 7,8-dhf. Efter oral administration metaboliseres en del af 7,8-dhf gennem o-glucuronidation i kredsløbssystemet (meget lavere o-sulfateringskoncentration på 7,8-dhf påvises også i plasma), hvilket reducerer koncentrationen i centralnervesystemet. Moderlægemidlet og methylerede metabolitter trænger ind i BBB, hvor de begge aktiverer TrkB-receptoren. Blokering af o-monomethylering på 7,8-dhf ved at hæmme COMT vil reducere effekten af 7,8-dhf på TrkB-aktivering