Gs-441524er et lille molekyle, kendt som en kompetitiv nukleosidtrifosfathæmmer, som viser stærk antiviral aktivitet mod mange RNA-vira. Det kan hæmme replikationen af flere forskellige typer RNA-vira, såsom alvorligt akut respiratorisk syndrom (SARS) coronavirus, Mellemøsten respiratorisk syndrom virus, ebola virus, Lassa feber virus, Junin virus og respiratorisk syncytial virus og har lav cytotoksicitet i en bred vifte af cellelinjer.
Handlingsmekanisme af gs-441524
Gs-441524 phosphoryleres til nukleosidmonophosphat (NMP) af cellekinase i celler og transformeres derefter til en aktiv triphosphatmetabolit (NTP strukturel analog). Ved viral RNA-syntese fungerer aktive NTP-strukturanaloger som konkurrenter til naturlige nukleosider triphosphat og konkurrerer med naturlige nukleosider (ATP, TTP, CTP, GTP) om at deltage i RNA-transkription. Når gs-441524-molekylet indsættes i transkripterne, vil transkriptionen blive afsluttet på forhånd, og dermed hæmme transkriptionsprocessen af viralt RNA.
Bisulfit addukt gc376er en bredspektret-inhibitor, det videnskabelige navn 3C-proteasehæmmer, som er målrettet mod den 3C-protease, der kodes af virussen.
Handlingsmekanisme af gc376
Baseret på 3C-proteases vigtige rolle i virusreplikation. Blokering af spaltningen af viral protease er et vigtigt indgangspunkt for behandlingen af coronavirus-infektion.
Gc376 retter sig mod 3C-protease og binder til det aktive sted af 3C-protease. Under reaktionen mistede gc376 sulfitgruppestrukturen og eksponerede aldehydgruppen. Aldehydgruppen reagerede med den nukleofile cysteinrest (- Cys) af 3clpro for at danne en reversibel kovalent binding. Det hæmmer katalysen af 3CL-lignende protease og hæmmer derefter replikationen af virussen.
Hvordan formerer vira sig?
Efter at det ekstracellulære viruss genetiske materiale (RNA, DNA) kommer ind i værtscellen (dvs. en organismes normale celle) gennem processen i (a), vil den bruge adenosintrifosfat-råmaterialet i værtskernen til at kopiere og syntetisere dets eget genetisk materiale og de materielle betingelser, der kræves for proteinsyntese, såsom messenger-RNA. Derefter bruges messenger-RNA til at syntetisere sit eget protein (dvs. (k)-processen i figuren) under katalyse af forskellige enzymer (såsom 3C-protease) i værtscellen og hjælp af råmaterialer til at danne skallen. Indtil videre har virussen fuldført reproduktion. Efter at virussen har invaderet værtscellen, vil den replikere og syntetisere mange lignende vira, udtømme værtens normale celleressourcer, indtil den normale celle er beskadiget og bristet. Imidlertid er organismen sammensat af celler. Hvis cellerne ødelægges i stor skala, vil organismen vise patologiske manifestationer.
Diskussion om kliniske forsøg
Eksperimenter viser, at gs-441524 er mere effektiv end gc376 til naturligt forekommende FIP.
Det har vist sig, at gs-441524 kan nå øjnene og centralnervesystemet gennem blodøjenbarrieren og blod-hjernebarrieren. Sammenlignet med de 20 katte behandlet med gc376 forblev kun 6 katte sygdomsfrie efter mere end 18 måneder. Den terapeutiske effekt af gs-441524 er naturligvis mere ideel med mindre dosis og kortere behandlingscyklus.
Fra ovenstående kan vi se, at Gs-441524 virker på replikationsstadiet af genetisk materiale, fungerer som en konkurrent til naturligt nukleosidtrifosfat og deltager i replikationen af kattens coronavirus RNA. Når et gs-441524-molekyle indsættes i det virale RNA, vil replikationen mislykkes, hvilket blokerer syntesen af katte-coronavirus-RNA fra kilden og påvirker også syntesen af kat-coronavirus-skalprotein senere. Den fungerer på scenen (d) i ovenstående figur.
Gc376 retter sig mod 3C-protease og kombinerer det med 3C-protease for at hindre C-proteases rolle i syntesen af katte-coronavirus-kappeprotein. Det kan kun virke på syntesestadiet af pelsprotein, det vil sige processen (k) i figuren.
Generelt har nukleosidanalogen gs-441524 dog stadig store perspektiver i behandlingen af naturligt forekommende FIP. Det er håbet, at dette forskningsresultat kan anvendes til klinikken så hurtigt som muligt og bryde igennem den barriere, som FIP ikke kan behandle. Vi vil også være meget opmærksomme på forskningstendenserne og opdatere dem for dig i tide.